No es sencillo que los trabajos de investigación que sustentan cambios tecnológicos importantes generen titulares y –sobre todo si es el caso de los que cuestionan intereses de negocios tan poderosos como la industria farmacéutica– pueden pasar fácilmente desapercibidos.

El trabajo de Moncrieff y compañía que comento aquí (Moncrieff et al., 2022) responde al hecho de que la hipótesis de que la depresión es causada por una alteración cerebral que compromete la estructura y función del sistema serotoninérgico sigue siendo muy influyente en nuestros días. Como señalan en la introducción del artículo, sigue figurando como hipótesis principal en los libros de texto de psiquiatría, sigue siendo aceptada por los investigadores más influyentes, sigue siendo objeto de mucha investigación empírica y es ampliamente dada por buena por el público en general y por profesionales con un papel importante en el manejo de la depresión, como los médicos de cabecera. Lo que los autores se proponen es buscar cuál es la base empírica de esa creencia. Y la conclusión que obtienen después de un rigurosísimo trabajo de la investigación, es que no hay pruebas consistentes de ninguna asociación entre serotonina y depresión ni hay ningún apoyo empírico a la hipótesis de que la depresión puede estar causada por niveles o actividad bajos de serotonina.

Creo que el trabajo es de una importancia enorme, porque nos debería llevar a rechazar, no sólo la hipótesis serotoninérgica de la depresión, sino todo un paradigma, hoy aún dominante: el de la psiquiatría que se construyó tomando esta hipótesis como modelo y, según el cual, los trastornos mentales serían consecuencia de alteraciones bioquímicas de causa fundamentalmente genética.

Para poner a prueba su hipótesis, los autores han realizado una revisión sistemática exploratoria (scoping review) que les llevó a examinar las seis áreas en las que se ha querido sustentar la hipótesis serotoninérgica: disminución de los niveles de serotonina o sus metabolitos, disminución de los niveles de receptores de serotonina, aumento del transportador de serotonina (que haría disminuir los niveles de serotonina disponible), efectos de la depleción de triptófano (que también se traduciría en una disminución de los niveles de serotonina), polimorfismo del gen transportador de la serotonina e interacción entre el gen del transportador de la serotonina y el estrés en la depresión.

Buscaron revisiones sistemáticas, metaanálisis y estudios de grandes bases de datos en estas seis áreas, lo que les ha permitido incluir una cantidad de casos suficientemente grande.

Siguieron una metodología rigurosa para analizar los resultados utilizando los instrumentos aceptados para ello por la comunidad científica y designando varios evaluadores independientes para cada medida.

Sí aparecen, en cambio, niveles más bajos de serotonina asociados al uso de antidepresivos

Encontraron 361 publicaciones, de las que solo 17 cumplieron los criterios exigidos. Llama la atención la baja calidad de los estudios a la luz de los instrumentos aceptados para medirla.

Los resultados por áreas de este trabajo son bastante claros:

1. Ninguno de los tres trabajos encontrados sobre niveles de serotonina en personas deprimidas pudo demostrar niveles significativamente más bajos ni de serotonina ni del metabolito de la serotonina 5-HIAA en fluidos corporales en las personas con depresión. Sí aparecen, en cambio, niveles más bajos de serotonina independientes de la depresión asociados al uso de antidepresivos.
2. Ninguno de los dos metaanálisis encontrados sobre receptores pudo demostrar niveles más bajos de receptores de serotonina en las personas con depresión. En todo caso aparecía –contrariamente a lo que la hipótesis serotoninérgica haría esperar– una disminución de la actividad de los receptores inhibitorios 1A, que parecería apuntar a una hiperactividad serotoninérgica. Los resultados en este campo están oscurecidos por la baja calidad de uno de los dos metaanálisis y porque los pacientes estudiados estaban tomando o habían tomado recientemente antidepresivos u otra medicación psicótropa, lo que podría ser causa del hallazgo.
3. Los estudios que intentaban detectar los hipotetizados niveles más altos del transportador de serotonina en las personas con depresión (lo que haría disminuir los niveles sinápticos de serotonina) no son concluyentes, a veces apuntan a resultados en sentido contrario y están también oscurecidos por estar realizados con personas que están tomando antidepresivos.
4. Los estudios que intentaban comprobar si, de acuerdo con lo que podría hacer suponer la hipótesis serotoninérgica, la depleción de triptófano inducida por medios dietéticos o químicos (lo que disminuiría la serotonina disponible) puede inducir la depresión, no encontraron este efecto en voluntarios en los que se produjo dicha depleción.
5. Los estudios más modernos con grandes bancos de datos genéticos no han confirmado los hallazgos iniciales de estudios con menor muestra, de una asociación entre el polimorfismo del gen transportador de la serotonina y la depresión, ni de este gen con la especial vulnerabilidad frente al estrés para desarrollar un cuadro depresivo.

Los autores resumen sus resultados globales señalando que todos los estudios en las áreas en las que existen investigaciones que proporcionaron una certeza de evidencia moderada o alta, como los estudios de serotonina y metabolitos plasmáticos, y los estudios genéticos y de interacción entre genes y estrés, no mostraron ninguna asociación entre los marcadores de la actividad de la serotonina y la depresión.

Algunas otras áreas sugirieron hallazgos sugerentes de una mayor –y no menor– actividad de la serotonina, pero la evidencia era de muy baja certeza, principalmente debido al pequeño tamaño de las muestras y a la posible confusión por el uso actual o pasado de antidepresivos.

Un área –los estudios de depleción de triptófano– mostró pruebas de muy baja certeza de una menor actividad o disponibilidad de serotonina en un subgrupo de voluntarios con antecedentes familiares de depresión. Esta evidencia se consideró de certeza muy baja, ya que procedía de un subgrupo de estudios intrasujeto, los números eran pequeños y no había información sobre el uso de la medicación, que podría haber influido en los resultados. La investigación posterior, con numerosos estudios negativos en voluntarios, no ha confirmado el efecto.

Reducir la disponibilidad de serotonina mediante la depleción de triptófano no reduce sistemáticamente el estado de ánimo de los voluntarios

En resumen, la mayoría de los estudios no encontraron pruebas de una menor actividad de la serotonina en las personas con depresión en comparación con las personas sin ella, y los métodos para reducir la disponibilidad de serotonina mediante la depleción de triptófano no reducen sistemáticamente el estado de ánimo de los voluntarios. Los estudios genéticos de alta calidad y buena potencia excluyen efectivamente una asociación entre los genotipos relacionados con el sistema de la serotonina y la depresión, incluyendo una propuesta de interacción con el estrés.

Los autores de este artículo concluyen que “es hora de reconocer que la teoría serotoninérgica de la depresión no está sustentada empíricamente”. Señalan algunas consecuencias negativas de que se siga actuando como si sí lo tuviera, entre las que se encuentra la inducción de pesimismo y pasividad en las personas con depresión y el riesgo de provocar un uso prolongado de antidepresivos y problemas asociados a esta medicación. 

Pero a mi juicio, la importancia de este trabajo y de todo el que llevan años realizando los autores no es que permite descartar la hipótesis serotoninérgica de la depresión, sino que, al hacerlo, permite cuestionar el intento de construir una psiquiatría y una visión de la salud mental hoy dominante en la que la pérdida de la salud mental estaría causada por alteraciones bioquímicas que no han podido ser demostradas, pero se han supuesto precisamente a partir de la hipótesis serotoninérgica de la depresión.

Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

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Alberto Fernández Liria es psiquiatra actualmente jubilado. Ha sido presidente de la Asociación Española de Neuropsiquiatría y miembro de la Comisión Nacional de Psiquiatría y del Comité Técnico de la Estrategia en Salud Mental del Sistema Nacional de Salud.